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Maßgeschneiderte menschliche Stammzellen - Aktuelles aus dem Newsletter der Pro Retina

Maßgeschneiderte menschliche Stammzellen

Heute möchten wir gerne einen etwas längeren Artikel zu einer neuen Entwicklung im Bereich der Stammzellforschung weiterleiten, auch wenn der Inhalt sehr detaillreich und langfristig scheint.

Wie man ausdifferenzierte, spezialisierte Körperzellen in pluripotente Stammzellen zurückverwandeln kann, wurde 2006 entdeckt. Schon sechs Jahre später wurde diese Entdeckung mit einem Medizinnobelpreis ausgezeichnet.

Denn solche induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) eröffnen unerschlossene Horizonte für die Diagnostik und Therapie insbesondere degenerativer Erkrankungen wegen ihres Potenzials, sich in die unterschiedlichsten Zelltypen und Gewebe zu verwandeln. Deshalb zählt die Weiterentwicklung der iPS-Technologie heute zu den dynamischsten Feldern der medizinischen Forschung. Von besonderem Interesse ist die Frage, wie sich iPS-Zellen am besten in gewünschte Körperzellen umprogrammieren lassen. Die „Kochrezepte“ für diese Umwandlung sind jedoch häufig kompliziert und schwer umsetzbar. Forscher verschiedener Universitäten ( CRTD der TU Dresden, Harvard University (USA) und Universität Bonn) haben einen Weg gefunden, wie sich aus den iPS systematisch hunderte verschiedene Zellen schnell und einfach mit Hilfe von sogenannten Transkriptionsfaktoren gewinnen lassen. (Transkriptionsfaktoren sind DNA-bindende Proteine, die bei der "Umschrift" von DNA in ihre Transportform, der Boten- oder mRNA von Bedeutung sind). Die Ergebnisse sollen alle nun in „Nature Biotechnology“ veröffentlicht werden und Wissenschaftler die Quelle über eine Non-Profit-Organisation nutzen können.

Komplizierte Verfahren werden vereinfacht

Die Wissenschaftler verwendeten menschliche iPS, die aus Bindegewebszellen rückprogrammiert wurden, in einen quasi-embryonalen Zustand. Im Prinzip lassen sich aus iPS-Zellen alle möglichen ausdifferenzierten Zellen gewinnen – von der Nerven- bis zur Blutgefäßzelle, wobei jedes Rezept maßgeschneidert ist. „Die meisten Differenzierungsschritte sind sehr aufwendig und kompliziert. Sie können aus den iPS nicht gleichzeitig und kontrolliert in einer Kultur verschiedene ausdifferenzierte Zellen gewinnen“, sagt Prof. Dr. Volker Busskamp. Zusammen mit einem Team von der Harvard University, der TU Dresden und der Universität Bonn suchte er nach einem Weg, wie sich die komplizierten Verfahren durch einfache „Kochrezepte“ ersetzen lassen. Mit einem groß angelegten Screening fanden die Forscher insgesamt 290 Transkriptionsfaktoren, die Stammzellen schnell und effizient zu den gewünschten Zielzellen umprogrammieren. Die Forscher wiesen nach, dass jeweils nur ein Transkriptionsfaktor genügt, um binnen vier Tagen aus den Stammzellen ausdifferenzierte Nerven-, Bindegewebs-, Blutgefäß- und Gliazellen zu züchten. Letztere ummanteln als „Isolatoren“ Gehirnzellen.

Ein genetisches Schaltbrett für die Stammzelldifferenzierung

Mit automatisierten Verfahren konnten die Forscher 1732 potenzielle Transkriptionsfaktoren an drei verschiedenen Stammzelllinien testen und deren Bedeutung quantifizieren. Für 290 unterschiedliche Transkriptionsfaktoren fanden die Forscher dahingehend eine Wirkung, dass die iPS sich in ausdifferenzierte Zellen umwandelten. Das ist Neuland, weil diese Eigenschaft der iPS-Programmierung von 241 der entdeckten Transkriptionsfaktoren vorher nicht bekannt war. Am Beispiel der Nerven-, Bindegewebs-, Blutgefäß- und Gliazellen wiesen die Forscher mit verschiedenen Tests nach, dass die umgewandelten Zellen in ihrer Funktionsfähigkeit nahe an menschliche Körperzellen herankommen.

Die Ergebnisse stoßen neue Türen in der Forschung auf

„Der Vorteil der identifizierten Transkriptionsfaktoren besteht darin, dass sie besonders schnell und einfach iPS in Körperzellen umwandeln und sich daraus auch potenziell komplexere Gewebe bilden lassen“, sagt Busskamp. Was Wochen oder gar Monate dauerte, findet nun binnen Tagen statt. An Stelle aufwendiger und langwieriger Protokolle genügt bei den im Massen-Screening herausgefundenen Treffern nur ein Transkriptionsfaktor.

Erfolgreiche internationale Zusammenarbeit

„Diese Ergebnisse stoßen neue Türen auf“, sagt Prof. Dr. George M.

Church von der Harvard University. „Die Vielfalt, Einfachheit und Schnelligkeit der Stammzellprogrammierung anhand von Transkriptionsfaktoren ermöglicht Stammzellforschung in großem Stil. Weltweit arbeiten bereits 50 andere Gruppen mit unseren programmierbaren Stammzelllinien sowie mit der Transkriptionsfaktorsammlung.“ „Die Kooperation der verschiedenen Forschungseinrichtungen war sehr erfolgreich, da die unterschiedlichen Disziplinen sich sehr gut ergänzt und verzahnt haben“, sagt Busskamp.

Wissenschaftler können nun weltweit die Transkriptionsfaktoren nutzen, weil diese über die Non-Profit-Organisation Addgene bereitgestellt werden.

Langfristige Möglichkeiten auch für Netzhauterkrankungen

Busskamp sieht gerade auch als Experte für Degenerative Netzhauterkrankungen in der Augenheilkunde ein großes Potenzial für die Stammzell-Technologie.

„Für Erkrankungen, bei denen die Netzhaut zugrunde geht, wie etwa bei der Altersbedingten Makuladegeneration (AMD), besteht die Hoffnung, irgendwann einmal die betroffenen Sehzellen mit Hilfe der Umwandlung von iPS zu ersetzen“, sagt Busskamp. „Mein Team arbeitet darauf hin.“

Originalpublikation:

Alex H.M. Ng, Parastoo Khoshakhlagh, Jesus Eduardo Rojo Arias, Giovanni Pasquini, Kai Wang, Anka Swiersy, Seth L. Shipman, Evan Appleton, Kiavash Kiaee, Richie E. Kohman, Andyna Vernet, Matthew Dysart, Kathleen Leeper, Wren Saylor, Jeremy Huang, Amanda Graveline, Jussi Taipale, David E. Hill, Marc Vidal, Juan M. Melero-Martin, Volker Busskamp, George M. Church: A comprehensive library of human transcription factors for cell fate engineering, Nature Biotech, DOI: 10.1038/s41587-020-0742-6; Abstract [1].

Quellen: idw-online.de, 30.11.2020 [2]; TU Dresden News vom 1.12.20 [3]; House of Pharma- Dialog [4].

Links aus diesem Beitrag:

https://www.nature.com/articles/s41587-020-0742-6

https://www.nature.com/articles/s41587-020-0742-6

https://idw-online.de/de/news758936

https://tu-dresden.de/tu-dresden/newsportal/news/massgeschneiderte-menschliche-stammzellen

https://www.houseofpharma.de/dialog/perspektivengespraeche/induzierte-pluripotente-stammzellen-perspektiven-und-herausforderungen/

Karin Langhammer

Redaktion PRO RETINA News

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LHON: Verbesserung der Sehfähigkeit dank neuartiger Gentherapie

Klinische Studien der Phase III unter Beteiligung der Augenklinik der LMU München bestätigen die Wirksamkeit einer Gentherapie, mit der sich die seltene erbliche Augenerkrankung LHON erstmals ursächlich behandeln lässt.

Die Leber´sche hereditäre Optikus-Neuropathie (LHON) ist eine seltene, erblich bedingte Erkrankung aus der Gruppe der mitochondrialen Erkrankungen.

In Deutschland erkranken ungefähr eine von 30.000 Personen an LHON, dabei sind Männer deutlich häufiger als Frauen betroffen. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten, meist jedoch zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr.

Klinisch kommt es innerhalb weniger Tage bis Wochen zu einer massiven Einschränkung des Sehvermögens.

Ursache Gendefekt

Die Ursache der LHON ist ein Gendefekt im mitochondrialen Erbgut, das nur über die mütterliche Linie vererbt wird. Dadurch kommt es zu einer Funktionsstörung der Mitochondrien – das sind die kleinen Zellorganellen, die auch als „Kraftwerk der Zelle“ bezeichnet werden, weil sie für die Energieversorgung der Zellen zuständig sind. Bei LHON sind es die Ganglienzellen der Netzhaut, die von den fehlerhaft arbeitenden Mitochondrien nicht mehr ausreichend Energie erhalten und deshalb nicht mehr funktionieren oder sogar zugrunde gehen. Beschleunigt wird dieser Prozess durch die vermehrte Ansammlung von freien Sauerstoffradikalen in den Zellen, wodurch die Ganglienzellen zusätzlich geschädigt werden. Die Folge: Innerhalb weniger Wochen kommt es zu einem schmerzlosen, rasch fortschreitenden Sehverlust, der meist zunächst ein Auge betrifft und sich kurze Zeit später auf das zweite Auge ausweitet.

Studienergebnisse mit Aussicht auf Therapie

Nun könnte im klinischen Alltag schon bald erstmals eine gentherapeutische Behandlung der LHON zum Einsatz kommen, die an der Ursache der Erkrankung

ansetzt: Unter dem Titel "Bilateral Visual Improvement with Unilateral Gene Therapy Injection for Leber Hereditary Optic Neuropathy" ist in der Dezember-Ausgabe der renommierten Zeitschrift "Science Translational Medicine" ein Artikel erschienen, der auf Daten klinischer Studien der Phase III basiert und eine nachhaltige und klinisch bedeutsame Verbesserung der Sehschärfe auf beiden Augen dokumentiert – erzielt mit einer einzigen intravitrealen Injektion.

Durchgeführt wurden die randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an sieben Zentren weltweit, darunter am LMU Klinikum unter der Leitung von Prof. Dr. Thomas Klopstock (Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik) und Prof. Dr. med. Günther Rudolph (Augenklinik).

Die beiden Kliniken gehören weltweit zu den führenden Zentren in der Erforschung und Behandlung sowohl von mitochondrialen Erkrankungen als auch von erblichen Augenerkrankungen. Entsprechend werden in dieser Kooperation zahlreiche Projekte zum Thema LHON durchgeführt. Schon bei den Studien des Medikaments "Idebenon" (Markenname Raxone) für LHON, der bislang ersten und einzigen zugelassenen Therapie für eine mitochondriale Erkrankung, war das LMU Klinikum das Leitzentrum.

Wirkprinzip der Gentherapie

Bei der jetzigen Gentherapie handelt es sich um eine einmalige Injektion in den Glaskörperbereich des Auges. Eine normale, sogenannte Wildtyp-Kopie des bei LHON betroffenen Gens wird in ein Virus verpackt und findet ihren Weg in die Ganglienzellen der Netzhaut. Da man das mitochondriale Erbgut bislang nicht direkt mit Gentherapie erreichen kann, wird das Wildtyp-Gen in den Zellkern der betroffenen Zellen gelotst und dort in Boten-RNA abgelesen.

Diese wiederum wird im Zytoplasma der Zellen, also außerhalb des Zellkerns, in das entsprechende Eiweiß übersetzt, welches dann seinen Weg in die Mitochondrien findet. Insgesamt also eine sehr komplizierte, technisch äußerst anspruchsvolle Behandlung – umso erfreulicher, dass sie zum Erfolg führte.

Erfolgversprechende Ergebnisse

Die Sehkraft der 37 behandelten Patienten besserte sich am behandelten Auge im Schnitt um 15 Buchstaben auf der Sehtafel. Überraschenderweise besserte sich auch das zweite Auge der Patienten, im Schnitt um 13 Buchstaben auf der Sehtafel. Im Tierversuch fand sich dazu die Erklärung: Das Gentherapie-Konstrukt kann über die Sehnerven auch in das kontralaterale Auge wandern.

„Diese Gentherapie bedeutet einen deutlichen Fortschritt in der Behandlung von LHON, die erreichte Besserung der Sehkraft ist für die Patienten eine große Erleichterung. Die Bedeutung der Studie geht aber weit darüber

hinaus: Sie zeigt, dass man Defekte des mitochondrialen Erbguts auf diese Weise behandeln kann, und eröffnet somit das Feld der Gentherapie auch für viele andere mitochondriale Erkrankungen“, so Prof. Klopstock, der die RESCUE und REVERSE-Phase-III-Studie zur LUMEVOQ®-Gentherapie bei ND4-LHON-Patienten ( Mutation im Gen der NADH-Dehydrogenase 4) am Standort federführend geleitet hat.

Die Hersteller-Firma der Gentherapie, GenSight Biologics, hat bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Zulassungsantrag für Lumevoq® gestellt. Die Entscheidung wird für die zweite Hälfte des Jahres

2021 erwartet.

Originalpublikation:Science Transnational Medicine Vol. 12, No. 573

(Abstract) [1]

Quellen: Gentherapie bei seltener Augenerkrankung LHON [2]; idw-online [3]

Links aus diesem Beitrag:

[1] https://stm.sciencemag.org/content/12/573/eaaz7423

[2] https://idw-online.de/de/news759755

[3] https://idw-online.de/de/attachment81494

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